هیدروکسی پروپیل متیل سلولز (HPMC) و کاربرد آن در داروسازی

هیدروکسی پروپیل متیل سلولز (Hydroxypropyl Methylcellulose) که به اختصار ” HPMC ” نامیده می‌شود، یک پلیمر نیمه‌سنتزی و زیست‌سازگار است که از سلولز، فراوان‌ترین پلیمر طبیعی، مشتق می‌شود. این ماده به‌طور گسترده در صنایع مختلف از جمله داروسازی، مواد غذایی، آرایشی و بهداشتی و ساخت و ساز استفاده می‌شود. در صنعت داروسازی، HPMC به دلیل خواص فیزیکی و شیمیایی منحصر به‌فرد خود، به عنوان یک ماده مهم در فرمولاسیون داروها شناخته می‌شود. در ادامه به بررسی ساختار، خواص و کاربردهای HPMC در داروسازی می‌پردازیم.

ساختار شیمیایی و سنتز هیدروکسی پروپیل متیل سلولز

HPMC از طریق اتصال گروه‌های هیدروکسی پروپیل و متیل به زنجیره‌های سلولز سنتز می‌شود. سلولز یک پلی‌ساکارید خطی متشکل از واحدهای D-گلوکوپیرانوزیل است که با پیوندهای β-(1→4) به یکدیگر متصل شده‌اند. در طی فرآیند پلیمریزاسیون، مونومرهای گلوکز از طریق پیوندهای گلیکوزیدی β-(1→4) متراکم می‌شوند و با آزاد کردن یک مولکول آب، واحدهای گلوکزبدون‌آب (AGU) را ایجاد می‌کنند.

شکل زیر انتهای غیرکاهنده (شکل سمت چپ) و کاهنده (شکل سمت راست) و واحد تکرارشونده (شکل میانی) سلولز را نشان می‌دهد. پیوندهای هیدروژنی درون‌مولکولی و بین‌مولکولی بین گروه‌های هیدروکسیل و همچنین برهم‌کنش‌های واندروالسی، حلالیت و فرآیندپذیری سلولز را محدود می‌کنند (سلولز قبل از ذوب شدن تجزیه می‌شود). یکی از راه‌های غلبه بر این مشکل، وارد کردن گروه‌های شیمیایی از طریق واکنش‌های خاص با گروه‌های هیدروکسیل در موقعیت‌های C₂، C₃ و C₆ است. اگر تمام گروه‌های هیدروکسیل موجود در هر واحد تکرارشونده جایگزین شوند، درجه جایگزینی (DS) سه خواهد بود.

هیدروکسی پروپیل متیل سلولز (HPMC) یا هایپروملوز یک اتر مختلط سلولزی است که از جایگزینی گروه‌های هیدروکسیل با گروه‌های متیل و هیدروکسی پروپیل به دست می‌آید. ابتدا سلولز با محلول NaOH با غلظت حدود %20 (وزنی/حجمی) تیمار می‌شود تا گروه‌های هیدروکسیل فعال شوند. سپس گروه‌های اتر متیل و هیدروکسی پروپیل با واکنش سلولز قلیایی با متیل کلرید و اکسید پروپیلن به ترتیب به زنجیره وارد می‌شوند. به‌طور خاص برای HPMC، درجه جایگزینی (DS) به تعداد مول‌های گروه‌های متیل در هر واحد تکرارشونده اشاره دارد، در حالی که جایگزینی مولی (MS) تعداد مول‌های گروه‌های هیدروکسی پروپیل در هر مول واحد تکرارشونده را گزارش می‌کند.

در شکل زیر نمونه‌ای از HPMC با DS = 1.0 و MS = 1.0 را نشان می‌دهد (شکل سمت چپ). گروه‌های هیدروکسی پروپیل می‌توانند واکنش‌های زنجیره‌ای انجام دهند و مقدار MS را افزایش دهند (شکل سمت راست). ویژگی‌های آب‌دوستی/آب‌گریزی HPMC را می‌توان با مقادیر DS و MS تنظیم کرد؛ نمونه‌هایی با مقادیر بالای DS و MS تمایل به آب‌گریزی بیشتری دارند، در حالی که نمونه‌هایی با DS کم و MS بالا آب‌دوست‌تر هستند.

ویژگی‌های فیزیکی-شیمیایی این پلیمر به شدت تحت تأثیر (i) محتوای گروه متوکسی؛ (ii) محتوای گروه هیدروکسی پروپیل؛ و (iii) وزن مولکولی قرار دارند. فارماکوپه ایالات متحده (USP) چهار نوع مختلف HPMC را بر اساس میزان نسبی –OCH₃ و –OCH₂CH(CH₃)OH طبقه‌بندی می‌کند: HPMC 1828، HPMC 2208، HPMC 2906 و HPMC 2910. دو عدد اول نشان‌دهنده درصد گروه‌های متوکسی و دو عدد آخر نشان‌دهنده درصد گروه‌های هیدروکسی پروپوکس هستند، که پس از خشک کردن در دمای 105 درجه سانتی‌گراد به مدت 2 ساعت تعیین می‌شوند.

خواص فیزیکی و شیمیایی

HPMC دارای خواص فیزیکی و شیمیایی متعددی است که آن را به یک ماده ایده‌آل برای کاربردهای دارویی تبدیل می‌کند. برخی از این خواص عبارتند از:

1. حلالیت: حلالیت HPMC در آب در دماهای پایین افزایش می‌یابد و در دماهای بالا کاهش می‌یابد، همان‌طور که به‌طور شماتیک در شکل زیر نشان داده شده است. مولکول‌های آب می‌توانند با گروه‌های هیدروکسی پروپیل HPMC پیوند هیدروژنی تشکیل دهند، اما در نزدیکی گروه‌های متیل آب‌گریز، آن‌ها “قفس”‌های آبی تشکیل می‌دهند. در سطوح آب‌گریز، پیوندهای هیدروژنی بین مولکول‌های آب از نظر چرخش سفت‌تر هستند. در دمای پایین، سیستم HPMC/آب شفاف است و مولکول‌های آب نزدیک به گروه‌های متیل آب‌گریز به‌شدت منظم هستند. با افزایش دما، انرژی جنبشی سیستم افزایش می‌یابد و پیوندهای هیدروژنی به‌تدریج تضعیف می‌شوند تا زمانی که “قفس”‌ها شکسته شده و گروه‌های متیل در معرض محیط قرار می‌گیرند. در این مرحله، اتصال آب‌گریز گروه‌های متیل، تشکیل یک شبکه فیزیکی با نقاط اتصال آب‌گریز را تسهیل می‌کند. نقطه ابری (cloud point) دمایی است که در آن این انتقال فاز اتفاق می‌افتد. این نقطه تمایل دارد با افزایش درجه جایگزینی (DS) کاهش یابد، زیرا اتصالات آب‌گریز تقویت می‌شوند.
2.  ویسکوزیته: دمای انتقال شیشه‌ای (T_g) یک پلیمر، دمایی است که در آن حالت‌های آمورف منجمد شده‌ی زنجیره‌های پلیمری انرژی کافی به دست می‌آورند تا به حالت مایع ویسکوز تغییر کنند، جایی که زنجیره‌های پلیمری حرکات انتقالی و چرخشی دارند. این انتقال، یک انتقال شبه‌مرتبه‌ی دوم است و به وزن مولکولی پلیمر بستگی دارد. انتهای زنجیره‌ها تحرک بیشتری نسبت به مونومرهای موجود در بدنه‌ی اصلی پلیمر دارند. در نتیجه، زنجیره‌های پلیمری کوتاه تمایل دارند که T_g پایین‌تری نسبت به زنجیره‌های پلیمری بلند نشان دهند، زیرا برای مقدار معینی از پلیمر، تعداد گروه‌های انتهایی زنجیره در پلیمرهای کوتاه بیشتر از پلیمرهای بلند است. در دماهای پایین‌تر از T_g، ماده در حالت شیشه‌ای خود قرار دارد و نرخ نفوذ بسیار اندکی را نشان می‌دهد. در مقابل، در دماهای بالاتر از آن، زنجیره‌های پلیمری تحرک پیدا کرده و جریان می‌یابند (حالت لاستیکی)، که منجر به نرخ انتقال جرم بالاتر آب و دارو می‌شود که در زمینه رهایش کنترل‌شده دارو اهمیت بالایی دارد. اکسترودرها و چاپگرهای سه‌بعدی ابزارهای قدرتمندی برای اکستروژن مواد و داروها در ساختارهایی هستند که آزادسازی دارو را با سرعت مناسب تسهیل می‌کنند. برخی از نیازمندی‌های اینگونه کاربردها شامل زیست‌سازگاری پلیمر و دمای پردازش است، به‌گونه‌ای که پلیمر و دارو تخریب نشوند. در این راستا، HPMC (هیدروکسی پروپیل متیل سلولز) یک نامزد بالقوه است.
3. پایداری شیمیایی و زیست سازگاری: HPMC به‌صورت پودر یا محلول در آب بی‌بو، بی‌طعم، غیرسمی و زیست‌سازگار است، این ویژگی‌ها برای فرمولاسیون داروها، مواد غذایی و لوازم آرایشی اهمیت دارند. حلالیت HPMC به طور قابل توجهی تحت تأثیر pH (در محدوده 1 تا 10) یا قدرت یونی قرار نمی‌گیرد، زیرا در ساختار خود هیچ گروه یونیزه‌شونده یا بار دائمی ندارد. این موضوع اهمیت دارد زیرا مایعات بدن حاوی الکترولیت‌ها و پروتئین‌ها/آنزیم‌ها هستند که باید در حضور پلیمر بدون تغییر باقی بمانند. در شرایط الکترولیتی فیزیولوژیکی (NaCl 0.15 mol/L)، انتظار نمی‌رود که برهم‌کنش‌های خاصی بین زنجیره‌های HPMC و یون‌ها اتفاق بیفتد. با این حال، در حضور یون‌های دو یا سه‌ظرفیتی، ممکن است اثرات نمک‌زدایی (salting-out) رخ دهد که این امر برهم‌کنش‌های آب‌گریز بین گروه‌های متیل HPMC را تقویت می‌کند.
4. تشکیل ژل: HPMC در دماهای بالا قادر به تشکیل ژل است که این خاصیت در فرمولاسیون داروهای رهش کنترل‌شده مورد استفاده قرار می‌گیرد. ژل‌سازی حرارتی نمونه‌های HPMC با نسبت DS/MS پایین، منجر به تشکیل ژل‌های ضعیف میشود، در حالی که نمونه‌های HPMC با نسبت‌های DS/MS بالا، شبکه‌های درهم‌تنیده‌ای را ایجاد میکنند که توسط برهم‌کنش‌های آب‌گریز تقویت میشوند.

کاربردهای HPMC در داروسازی

HPMC به دلیل خواص منحصر به‌فرد خود، در فرمولاسیون انواع داروها استفاده می‌شود. برخی از کاربردهای اصلی آن در داروسازی عبارتند از:

به عنوان عامل غلیظ‌کننده و پایدارکننده

HPMC به دلیل توانایی ایجاد ویسکوزیته در محلول‌های آبی، به‌طور گسترده به عنوان عامل غلیظ‌کننده و پایدارکننده در فرمولاسیون داروهای مایع مانند شربت‌ها، سوسپانسیون‌ها و قطره‌ها استفاده می‌شود. این ماده به جلوگیری از رسوب ذرات جامد در سوسپانسیون‌ها کمک کرده و پایداری فیزیکی محصول را افزایش می‌دهد.

به عنوان عامل اتصال‌دهنده در قرص‌ها

در تولید قرص‌ها، HPMC به عنوان یک عامل اتصال‌دهنده (Binder) استفاده می‌شود. این ماده به ذرات پودر دارو چسبندگی داده و به تشکیل قرص‌های محکم و یکنواخت کمک می‌کند. HPMC همچنین باعث بهبود استحکام مکانیکی قرص‌ها و کاهش احتمال شکستن آنها در طول فرآیند تولید و حمل و نقل می‌شود.

به عنوان عامل رهش کنترل‌شده

یکی از مهم‌ترین کاربردهای HPMC در داروسازی، استفاده از آن به عنوان عامل رهش کنترل‌شده (Controlled Release Agent) است. HPMC در فرمولاسیون داروهای رهش کنترل‌شده مانند قرص‌ها و کپسول‌ها استفاده می‌شود تا آزاد شدن دارو در بدن به‌صورت آهسته و کنترل‌شده انجام شود. این خاصیت به ویژه در داروهایی که نیاز به اثر طولانی‌مدت دارند، مانند داروهای ضد درد، ضد فشار خون و ضد دیابت، بسیار مفید است.

به عنوان عامل پوشش‌دهنده

HPMC به عنوان یک عامل پوشش‌دهنده (Coating Agent) در قرص‌ها و کپسول‌ها استفاده می‌شود. این پوشش می‌تواند به منظور محافظت از دارو در برابر عوامل محیطی مانند رطوبت، نور و اکسیژن، بهبود طعم و بو، و تسهیل بلع قرص‌ها به کار رود. پوشش‌های مبتنی بر HPMC همچنین می‌توانند به کنترل رهش دارو کمک کنند.

به عنوان عامل تشکیل‌دهنده ماتریکس در سیستم‌های ترانس‌درمال

HPMC در سیستم‌های ترانس‌درمال (Transdermal Systems) که دارو را از طریق پوست به بدن منتقل می‌کنند، به عنوان عامل تشکیل‌دهنده ماتریکس استفاده می‌شود. این سیستم‌ها معمولاً به‌صورت پچ‌های پوستی هستند و HPMC به کنترل رهش دارو و افزایش جذب آن از طریق پوست کمک می‌کند.

به عنوان عامل امولسیون‌کننده

HPMC در فرمولاسیون امولسیون‌ها به عنوان عامل امولسیون‌کننده استفاده می‌شود. این ماده به تثبیت امولسیون‌های روغن در آب کمک کرده و از جدا شدن فازهای امولسیون جلوگیری می‌کند.

تحویل دارو از ماتریس‌های HPMC

تحویل دارو از ماتریس‌های HPMC موضوعی پیچیده است، زیرا به عوامل زیر بستگی دارد:

(i) نوع و مقدار دارو، HPMC و افزودنی‌ها

(ii) برهم‌کنش‌های بین دارو و HPMC

(iii) هندسه سیستم

(iv) فرآیند تولید

در فرمولاسیون‌های خشک (مانند فیلم‌های نازک، لنزها و ایمپلنت‌ها)، زنجیره‌های HPMC گروه‌های متیل و هیدروکسیل را در معرض هوا قرار می‌دهند که این امر باعث ایجاد انرژی سطحی در حدود  55±2 mJ/m² می‌شود.

هیدروژل‌های HPMC حاوی دارو را می‌توان اکسترود کرد (شکل a) یا به پماد تبدیل کرد (شکل b).

صرف‌نظر از ساختار ماتریس HPMC، هنگام تماس با مایع اشک یا سایر مایعات بیولوژیکی، مولکول‌های آب ابتدا زنجیره‌های HPMC در سطح بیرونی‌ترین لایه را مرطوب می‌کنند. سپس زنجیره‌های HPMC هیدراته می‌شوند؛ سرعت هیدراتاسیون به وزن مولکولی HPMC، درجه جایگزینی (DS) و درجه استخلاف (MS) بستگی دارد. نفوذ مولکول‌های آب به داخل ماتریس پلیمری ممکن است کند باشد و یک لایه ژل گرادیانی ایجاد کند. در مرحله اولیه، ماتریس HPMC متورم می‌شود اما دارو در داخل ماتریس باقی می‌ماند (شکل a).

سپس، اگر دارو در آب محلول یا تا حدی محلول باشد، می‌تواند از طریق لایه ژل HPMC به سمت بیرون انتشار یابد. اگر مولکول‌های دارو در آب نامحلول باشند، تمایل دارند تا زمانی که HPMC کاملاً حل شده و فرسایش یابد، به صورت تجمع‌یافته باقی بمانند و در نهایت دارو در معرض محیط قرار می‌گیرد (شکل b).

نمونه‌های HPMC با وزن مولکولی پایین، آنتروپی انحلال بالاتری نسبت به نمونه‌های HPMC با وزن مولکولی بالا دارند؛ بنابراین، آزادسازی دارو از یک ماتریس HPMC با وزن مولکولی پایین سریع‌تر از ماتریس HPMC با وزن مولکولی بالا انجام می‌شود. علاوه بر این، غلظت پلیمری که در آن درهم‌تنیدگی زنجیره‌ها اتفاق می‌افتد، که به آن غلظت بحرانی گفته می‌شود، به وزن مولکولی پلیمر بستگی دارد. هرچه وزن مولکولی بالاتر باشد، غلظت بحرانی کمتر است. درهم‌تنیدگی زنجیره‌ها مهم است زیرا در هنگام تورم، زنجیره‌ها به‌طور فیزیکی در فاز ژل اتصال عرضی می‌یابند و از انتشار سریع دارو (اثر انفجاری) از طریق ژل جلوگیری می‌کنند.

مدل‌های عالی‌ای برای پیش‌بینی سینتیک آزادسازی دارو وجود دارد. مدل‌های تجربی، نیمه‌تجربی و مکانیکی، فرآیندهای انتشار، تورم و فرسایش را در نظر می‌گیرند. با این حال، هیچ مکانیسم کلی برای آزادسازی دارو در تمام سیستم‌های HPMC-دارو وجود ندارد، زیرا انواع مختلفی از HPMC با وزن‌های مولکولی، DS یا MS متفاوت وجود دارد که می‌توانند با داروهای مختلف ترکیب شوند. به عنوان مثال، اگر انحلال ماتریس و انتشار دارو به طور همزمان اتفاق بیفتد، تحلیل نفوذپذیری پیچیده‌تر می‌شود، زیرا ممکن است ثابت نباشد.

هندسه سیستم نیز یک پارامتر مهم است. انتشار دارو از فیلم‌های نازک یا لنزها ممکن است به‌عنوان انتشار یک‌بعدی در نظر گرفته شود، در حالی که انتشار دارو از استوانه‌ها (ایمپلنت‌ها) پیچیده‌تر است، زیرا ضرایب انتشار در هر جهت ممکن است متفاوت باشد.

مزایای استفاده از HPMC در داروسازی

• ایمنی: HPMC یک ماده غیرسمی و زیست‌سازگار است که برای استفاده در داروها و مواد غذایی تأیید شده است.
• انعطاف‌پذیری: HPMC می‌تواند در فرمولاسیون انواع داروها از جمله قرص‌ها، کپسول‌ها، شربت‌ها و پچ‌های پوستی استفاده شود.
• پایداری: HPMC در برابر pHهای مختلف و شرایط محیطی پایدار است و به افزایش ماندگاری محصولات دارویی کمک می‌کند.
• کنترل رهش: HPMC به فرمولاتورها اجازه می‌دهد تا رهش دارو را به‌صورت کنترل‌شده تنظیم کنند، که این امر به ویژه در داروهای با اثر طولانی‌مدت مفید است.

کاربردهای دیگر HPMC

HPMC به دلیل ایمنی و خواص عملکردی متعدد، در صنایع غذایی کاربردهای گوناگونی دارد. این ماده به‌عنوان عامل غلیظ‌کننده و پایدارکننده در سس‌ها، سوپ‌ها، دسرها و محصولات لبنی مورد استفاده قرار می‌گیرد و به بهبود بافت و پایداری آنها کمک می‌کند. همچنین، در محصولات کم‌چرب به‌عنوان جایگزین چربی به کار می‌رود تا بافت و غلظت محصول را حفظ نماید. از دیگر کاربردهای آن جلوگیری از تشکیل کریستال‌های یخ در بستنی و سایر محصولات منجمد است. علاوه بر این، HPMC به‌عنوان عامل تشکیل فیلم در پوشش‌های خوراکی، مانند پوشش میوه‌ها و سبزیجات، استفاده شده و موجب افزایش ماندگاری این محصولات می‌شود.

HPMC در فرمولاسیون محصولات آرایشی و بهداشتی نقش کلیدی ایفا می‌کند. این ماده به‌عنوان عامل غلیظ‌کننده در شامپوها، نرم‌کننده‌ها، لوسیون‌ها و کرم‌ها کاربرد دارد. همچنین، در ژل‌های مو و محصولات مراقبت از پوست به‌عنوان عامل تشکیل‌دهنده ژل مورد استفاده قرار می‌گیرد. HPMC به‌عنوان عامل تثبیت‌کننده در امولسیون‌های آرایشی عمل می‌کند و از جدا شدن فازها جلوگیری می‌نماید. علاوه بر این، این ماده در محصولات مراقبت از پوست و مو، رطوبت را حفظ کرده و به‌عنوان عامل نگهدارنده رطوبت عمل می‌کند.

HPMC به دلیل خواص چسبندگی و تشکیل ژل، در صنعت ساخت و ساز کاربردهای متعددی دارد. این ماده به‌عنوان افزودنی در ملات و بتن مورد استفاده قرار می‌گیرد و موجب بهبود کارایی، چسبندگی و مقاومت آن‌ها می‌شود. همچنین در ملات و گچ به‌عنوان عامل نگهدارنده آب عمل می‌کند و از خشک‌شدن سریع جلوگیری می‌کند. در فرمولاسیون رنگ‌ها و پوشش‌های ساختمانی، HPMC به‌عنوان عامل چسبنده به کار می‌رود و در بتن و ملات نیز به‌عنوان عامل ضد ترک خوردگی عمل می‌کند.

HPMC در صنایع متنوع دیگری نیز کاربرد دارد. در صنعت سرامیک، به‌عنوان عامل چسبنده در تولید سرامیک استفاده می‌شود. در صنعت کاغذ، این ماده به‌عنوان عامل بهبود دهنده استحکام و صافی سطح کاغذ کاربرد دارد. همچنین، در صنعت نساجی، HPMC به‌عنوان عامل غلیظ‌کننده در رنگ‌های نساجی و در فرآیند چاپ پارچه به کار می‌رود.

هیدروکسی پروپیل متیل سلولز (HPMC) یک پلیمر چندمنظوره و زیست‌سازگار است که به‌طور گسترده در صنعت داروسازی استفاده می‌شود. خواص منحصر به‌فرد این ماده، از جمله حلالیت معکوس، ویسکوزیته قابل تنظیم، پایداری شیمیایی و توانایی تشکیل ژل، آن را به یک ماده ایده‌آل برای فرمولاسیون داروها تبدیل کرده است. HPMC در تولید قرص‌ها، کپسول‌ها، شربت‌ها، پچ‌های پوستی و سایر اشکال دارویی به عنوان عامل غلیظ‌کننده، اتصال‌دهنده، پوشش‌دهنده و کنترل‌کننده رهش دارو استفاده می‌شود. با توجه به ایمنی و کارایی بالای این ماده، انتظار می‌رود که استفاده از HPMC در صنعت داروسازی در آینده نیز ادامه یابد و حتی گسترش پیدا کند.